Le monde de la santé en Avril 2019 : on fait le point

Le monde de la santé en Avril 2019 : on fait le point
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Par BISHAL GYAWALI, MD

Le discours liminaire sur le JAVELIN ne va pas assez loin pour améliorer la survie

Le paysage du traitement du carcinome rénal métastatique a radicalement changé avec l’introduction des immunothérapies. Malheureusement, cependant, nous favorisons les combinaisons par rapport à des agents uniques sans avoir une idée précise des avantages supplémentaires de chaque médicament. Il s’agit d’un problème important, car lorsque nous associons deux médicaments, nous ne sommes certains que des toxicités supplémentaires. Le nivolumab, un inhibiteur de la PD-1, avait une OS améliorée lorsqu’il était administré en deuxième ligne, mais le nivolumab a été testé en association avec l’ipilimumab (et non en monothérapie) dans le premier essai. Le pembrolizumab et l’avelumab ont emboîté le pas, même si leur partenaire d’association était l’axitinib – un inhibiteur du VEGF. Le bras témoin était le sunitinib pour les deux essais du pembrolizumab plus axitinib () et de l’avelumab plus axitinib (Javelin 101). C’est un peu surprenant car nous testons A B versus C, où A et B n’ont pas été approuvés pour le paramètre donné – axitinib a été approuvé pour le traitement du cancer du sein en deuxième ligne. Ces deux associations ont amélioré la survie sans progression par rapport au sunitinib, mais seule l’association du pembrolizumab a montré une amélioration de la SG. Cependant, j’ai des doutes sur la contribution d’axitinib à ces résultats. Quel serait le résultat si le pembrolizumab seul est suivi du sunitinib en deuxième ligne? Il est important de noter que seul un tiers des patients qui ont arrêté le sunitinib ont reçu un inhibiteur de la PD-1 par la suite dans l’essai KEYNOTE 426. La question importante pour les patients et les cliniciens serait de considérer une différence de survie si la plupart de ces patients recevaient un inhibiteur de PD-1 par la suite. Pour ce qui est de l’avélumab, l’essai JAVELIN n’a pas encore abouti, à l’instant où le pembrolizumab et le nivolumab ont atteint: La référence en matière d’exploitation – réservons donc cette association jusqu’à ce que nous constations cet avantage.

Avons-nous atterri avec succès sur le COMET?

Nous devons nous rappeler que ce combo-mania avec des inhibiteurs de PD-1 / PD-L1 peut également se retourner contre nous. Auparavant, les combos étaient arrêtés dans le myélome multiple, entraînant un nombre de décès plus élevé dans les combos. Un autre ECR a également rapporté que l’atezolizumab, seul ou associé au cobimétinib, n’avait pas amélioré la survie par rapport au régorafénib chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique. Cette fois encore, A B a échoué par rapport à C bien que le C en lui-même soit un médicament avec des avantages très marginaux dans ce contexte. De plus, je ne comprends pas tester les combinaisons A plus B lorsque A et B ne sont pas approuvés pour la maladie.

Il s’agissait d’un ECR de phase 2 en ouvert, qui visait à déterminer si l’utilisation de la radiothérapie stéréotaxique ablative (SABR) dans le traitement des oligométastases (jusqu’à 5) améliorait la survie. Parmi les 99 patients randomisés 2: 1 dans SABR plus des soins standard ou des soins standard seuls, la valeur médiane de la SG s’est améliorée considérablement de 13 mois dans le groupe SABR (41 v 28 m, HR 0,57, p = 0,090). Les auteurs concluent à juste titre que «des essais de phase 3 sont nécessaires pour démontrer de manière concluante un bénéfice global en termes de survie». Je ne critique pas cette étude. Cependant, j’ai des critiques contre certains des plus grands experts qui prétendent que ce procès est déjà en train de changer de pratique. Non, il s’agit d’un essai de phase 2 dont l’objectif était de déterminer si cette intervention valait la peine d’être testée en phase 3. L’essai étant positif, la conclusion appropriée est «testons cela dans un essai de phase 3», pas «changeons de pratique aujourd’hui”. Il convient également de noter que l’intervention avait un taux de mortalité lié au traitement de 4,5%! Nous ne devrions jamais sauter aux conclusions et féliciter les auteurs pour avoir conclu de manière appropriée dans le rapport de cet ECR financé par le public.

Vous voudrez peut-être imaginer comment un ECR similaire aurait pu être publié s’il s’agissait d’un essai de médicament sponsorisé par l’industrie. Eh bien, vous n’avez pas besoin d’imaginer fort, car nous avons déjà un exemple. Dans ce regorafenib partiellement financé par l’industrie chez 42 patients atteints d’ostéosarcome métastatique en rechute, la conclusion est la suivante: «Le régorafénib doit être considéré comme une option thérapeutique pour les patients présentant un ostéosarcome métastatique en rechute.”. Devinez quels résultats ont permis une telle conclusion? Le gain de SSP (critère principal) était inférieur à 2 mois. Et l’OS est en fait… attendez… moins de 2 mois dans le groupe regorafenib par rapport au groupe placebo avec un ratio de risque de 1,26 (IC à 95%, 0,51 à 3,13)! Pouvez-vous maintenant voir comment les préjugés s’infiltrent même dans des revues très en vue? SABR-COMET, une phase 2 randomisée et financée par des fonds publics sur 99 patients présentant à la fois un critère d’effet OS et une différence d’OS supérieure à un an, conclut (à juste titre) qu’il convient de tester l’intervention dans un essai de phase III, tandis qu’une phase financée par l’industrie Deux ECR d’un médicament chez seulement 42 patients présentant un critère principal d’évaluation de la survie sans progression (PFS) concluent que le médicament devrait être considéré comme une option de traitement, alors que le bénéfice de la survie sans progression (PFS) est inférieur à 2 mois – mais que le désavantage de la SG (bien que non significatif) soit supérieur à 2) mois. Je suis perplexe devant la nécessité d’adopter ces résultats, en particulier en raison du récent échec de l’olaratumab d’améliorer la SG en phase 3, malgré une amélioration de la SG en phase 2 chez les patients atteints de sarcome des tissus mous. En parlant de conclusions basées sur des essais de phase 2, un rapport indique que “L’administration de nab-paclitaxel et de gemcitabine-cisplatine peut prolonger la survie par rapport à l’administration de gemcitabine-cisplatine seule dans le traitement des cancers biliaires avancés.”. Comme moi, vous vous demandez peut-être pourquoi tester le nab-paclitaxel au lieu du paclitaxel, beaucoup moins cher. Eh bien, cet essai a été financé par Celgene. Cela ne vous surprendra donc peut-être pas qu’il s’agisse d’un essai à un seul bras et que, dans la déclaration précédente, le «contre» comparait des contrôles antérieurs. Heureusement, ils testent cela dans un essai de contrôle de phase 3.

Le temps pour étudier la survie au cancer métastatique était hier

Dans le livre Survivre au cancer écrit par deux survivants du cancer, nous réalisons à quel point la communauté oncologique a oublié le besoin de traiter les problèmes de qualité de vie des survivants du cancer métastatique dans notre quête enthousiaste de la poursuite des gains marginaux en oncologie. Les auteurs décrivent de manière poignante les divers problèmes, notamment l’espoir, la toxicité financière, les besoins psychosociaux, les problèmes des aidants naturels, etc., qui affectent les survivants d’un cancer métastatique. Bien que nous puissions être fiers d’avoir maintenant des millions de survivants du cancer vivant à long terme, nous ne pouvons continuer à ignorer leurs problèmes en matière de recherche et de pratique clinique. Le meilleur moment pour étudier la survie au cancer métastatique était hier, le meilleur moment suivant est aujourd’hui.

Laisse moi prendre un selfie

Est-il acceptable d’approuver pleinement les médicaments anticancéreux sur la base d’essais de non-infériorité, en particulier si ces médicaments n’offrent aucun autre avantage, comme une facilité d’administration, un coût inférieur, etc., pour justifier le modèle de non-infériorité? Je discute de ces questions dans le contexte de l’approbation récente du lenvatinib dans le cancer hépatocellulaire, sur la base d’un essai de non-infériorité selon un point de vue de la JAMA sur l’oncologie, rédigé avec le Dr Aaron Kesselheim.

Le Dr Gyawali est chercheur au Programme de réglementation, de thérapeutique et de droit (PORTAL) du Brigham and Women’s Hospital / Harvard Medical School. Les opinions exprimées ici sont les siennes. Ce poste a paru à l’origine sur ecancer.